عشق سالهای وبا در شهری تاریخی در حوزهی دریای کارائیب در سالهای آخر قرن نوزده و اویل قرن بیستم میلادی رخ میدهد. ماجرای کتاب با مرگ خرمیا دوسنت آمور، عکاس قدیمی شهر، در اثر خودکشی آغاز میشود. دکتر خوونال اوربینو، دوست خرمیا، کارهای مربوط به گواهی فوت او را انجام میدهد و با خواندن نامهای که او پیش از مرگش نوشته در مییابد که معشوقی پنهانی داشته است. اوربینو از این واقعیت شوکه میشود اما همسرش فرمینا داسا که همواره به دوسنت آمور بدبین بوده چندان تعجب نمیکند. مدتی بعد دکتر در اثر سقوط از شاخهی درختی جان خود را از دست میدهد و عاشق قدیمی همسرش به او ابراز عشق میکند. داسا از این کار عصبی میشود و مرد را که فلورنتینو آریسا نام دارد از خود میراند.
داستان با پلی به گذشته زندگی شخصیتهای خود را مرور میکند و بهتدریج به نقطهی آغازین باز میگردد و وقایع پس از آن را پی میگیرد.
مرل روبین از سی اسمانیتور در توصیف این رمان اینگونه سخن میگوید: «رمانی عاشقانه، جسورانه، خیالپردازانه، ژرف و سنجیده که تصور ما را از فرصتهای بیانتهای زندگی گسترش میدهد.»